心肌钎维化是之多心肌皮肤疾病异常情况继发性的关键点主观因素，现有较弱直观争对成钎维组织细胞的特殊诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是证明了心肌植物纤维化的不一样复发新机制，还遇到打了个款已获准口服药物的新主要用途，为这种难以改善的问题分享了冲刺性改善方法。

设计最终

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中非特异聊天身高

研究通过S-亚硝基化表达血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌神经元中未加测到，被选为重要调查对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是突显源头。该遇到再次明晰SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友突显球蛋白，为机制化理论研究固定层面靶点。

图1 SNO-PKM2在左心植物纤维化的时候中偏高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关键的技能位点

能够色谱仪色谱-电容串联质谱介绍，精细签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制关键的位点。能力证实体现 ，沉睡内源性PKM2后，能够体现Cys49/326S双甲基化体（MUT）可齐全中医AngII诱惑的SNO-PKM2增大，并抑止CFs缴活标记物α-SMA体现，且不干扰基线情形下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03功能性滞后效应

SNO-PKM2限制PKM2灵活性驱动程序CFs激发

组成定性分析展示Cys49和Cys326属于PKM2离子液体组成域，淡化后随时消减了PKM2酶催化生物，破裂其高催化生物四聚体组成（双变异体可复原）。功能键模块上，SNO-PKM2经由抑止PKM2，吸引糖酵解缓慢、磷酸戊糖经过激发的分解重和程序编写，也从而导致线粒体耗氧率消减了、ROS增大、膜电势丢了，然后进一步推动CFs繁殖及向肌成植物纤维细胞膜细胞分化。心衰女性心肌公司中PK酶催化生物相关性如果低于供体，核实了这样功能键模块转换。

图3 SNO-PKM2有利于核心成黏胶氯纶内部向肌成黏胶氯纶内部变化

04、原子核考核机制

GSN依耐方式推动线粒体过量裂变

实现免疫检测共悠长岁月中切合质谱剖析，淘汰出与PKM2互相效应的凝溶胶核蛋白质（GSN）为关键在下游团伙。实验室声明，AngII刺击后，PKM2与GSN切合弱化，GSN与趋势有关系核蛋白质1（DRP1）切合减弱。体制上，SNO-PKM2实现变低PKM2四聚化，降低GSN，促使DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体装运，引致线粒体适度分裂主义，决定性刺激启动CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可传导该环节，不可逆转人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白根据性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、体內验证通过

PKM2敲除更重纤维材料化，突变性体可整救

引入CFs特女性朋友PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形手做完手术以后察觉：cKO小鼠左心内缩/舒张模块严重破坏（EF、FS减低，E/E’加剧），心肌肥大、胶原磨合有效加剧，灵魂存在CFs中PKM2丢失增重钎维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双突变性体后，给出病检表型均有效终结，而转染纯天然型PKM2无该感觉，同一时间心肌进行中SNO-PKM2的水平、线粒体裂开的程度恢复过来健康。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠会发生心肌肥大和心肌钎维化

06、医疗潜能

mitapivat的用药量依懒性改善纤维素化

休外试验室现示，mitapivat含水量依赖症性增高PKM2可溶性，拉低人造纤维素化标志图片物展示；里面试验室中，TAC小鼠寄予mitapivat（10/50mg/kg，日常多次）后，心模块、心肌肥大及人造纤维素化均不错纠正（P<0.0001），高含水量促使EF、FS快要通常标准。还有就是，mitapivat兼顾应对（TAC后当即给药）和疗法（TAC后2周给药）用处，且无清晰肝肺肾副用处。

图6 mitapivat预进行处理得到缓解了TAC引导的心肌仟维化和心血衰弱

新闻稿件总结ppt

本学习首先证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维化”的完整篇机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌修饰语，实现抑制性其活性氧与四聚化、打扰GSN彼此效果，能够DRP1介导的线粒体过度的裂开，结果英文解锁CFs。PKM2解锁剂（需要是mitapivat）可中医此病理环路，可以有效消除钎维化。mitapivat已采用临床试验试验采用，很安全可靠性很明确，现已快深化至心肌钎维化临床试验试验学习，为这种缺失靶向医疗医疗的病可以提供新政策。

拜谱个人总结

该调查首先揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）在GSN-DRP1信号环路安装驱动线粒体过渡分列，结果激活卡卡心肌成人造人造纤维板细胞膜引起心肌人造人造纤维板化；FDA应用用药mitapivat可在激活卡卡PKM2中医该信号环路，为心肌人造人造纤维板化具备新缓解对策。

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学习文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.