自二零一九年Nature第一时间明白乳过酸掩盖，乳酸这一“排泄固体废物”一跃成为了“遗迹小分子式”，近于“30年窗下没人问，一些刚出道九州知”。殊不作，有所作为三羧酸不断循环（TCA）其中生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相当的境地，从一会已经开始的“另作它用”，到这些年来看见其关键性的菌物学功能表，相当是在天然免疫管控钻研领域。今儿，今天陪你一起去明白一些衣康酸的“下一世”与“此生”。

01、衣康酸的看到与经济发展

衣康酸的感觉就可以追述到19新时代30朝代（图1）。一会開始主要当做另一种主要的有机化学分析和化工行业产出原辅材料被了解。1840年，传统学生Gustav Crasso确保了衣康酸是顺乌头酸热分析作用的副有机物，相结合新排列三顺乌头酸（aconitate）的英文翻译字母a次序，将该副有机物取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的快速发展经历英文了从最原始的工农业使用到进行分类其菌物学效果键的变化。终会近十多年，完美家们才发觉衣康酸存在着于母乳喂奶小哺乳动物巨噬细胞膜内，因此也是种具主要免疫检测细胞调整效果键的排泄物质。201五年，Michelucci宋江因表明了母乳喂奶小哺乳动物中衣康酸的菌物聚合手段。自那而后，非常多的探索分析牢固树立了衣康酸在免疫检测细胞的反应、排泄和疾病当中根本方式的主要的功效，探索分析个热度不断地提升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸呈现文献资料统计数据

02、衣康酸在不一样的患病设计中的技术应用

作TCA循环法中的两者排泄物，衣康酸调节器排泄、抗体和慢性发炎两者的间接的作用，为开展抗体慢性发炎性消化道重大病供给了代替开展手段。Lampropoulou等等初次发现冠状动脉输注DMI可缓减小鼠坏死期内的冠心病体积，随后发稿了数篇参考文献，新闻了在多种慢性发炎性消化道重大病的宠物实体模式化中带来ITA或其化学式修饰语分析物的开展益处，有抗虫毒和螨虫病毒感染，以缓减斑秃、血糖值高的、纤维板化、心室植入、I/R受伤、高脂肪症、骨关节软骨炎、神经系统退行性消化道重大病、败血症、癌肿等(表1-2)。等分析着重于了设计题材ITA的指导在不同的消化道重大病题材下缓解放松慢性发炎和重要性疾病的范围广发展潜力。除外，之前的分析发现，在小鼠实体模式化中，IRG1遗传基因的异常调低了癌肿繁殖并开展了抗体开展的作用与功效。一如既往，等发现为在临床上坏境中生命的进化重视ITA数据的开展手段供给了更让人心服的的理论基础上。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸试述衍化物在不一样的病模式中的参与的长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在肺癌中的效果

03、衣康酸的生物工程人工与基础代谢

衣康酸是TCA循坏的前面终产物，由天然抗体性对答dna1（IRG1）商品编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧带来。哺乳期内两栖动物体血细胞膜核，重要是骨髓体血细胞膜核，带来ITA做为天然抗体性不起作用的那组成部分，并利用率它来改善细菌感染。在带来ITA的体血细胞膜核中，ITA细化排泄可顺利通过3步不起作用完成：应先ITA应用为衣康酰辅酶a，那么衣康酰辅酶a水合为青百香果酰辅酶a，然后青百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分別由虎珀酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也通常是指青百香果酰辅酶a裂解酶）崔化。然而异丙醇酸应该进不同排泄方法，收录TCA循坏(图3)，但尚不模糊不清ITA细化排泄是不是有利于细菌感染期内天然抗体性体血细胞膜核的能量消耗和生物学镶嵌意愿。

图3：衣康酸的细胞代谢以及差不多物和衍生品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在成分上，衣康酸是一种种包括刺激性α,β-不饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在成分内似于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等其它的分解物，为其行业性调节糖分解工作中最为关键的酶提高了成分基础上，才能陆续参与細胞分解重语言编程。衣康酸的酯化ip产业物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通畅于在身体外和肚子里虚拟其生物技术学滞后效应，由于我们包括高的膜侵入性，且与衣康酸生物技术学学作用同类，4-OI可在胞内转换为衣康酸，这为衣康酸的生物制药研制开发提高了了越多将，也为应用于衣康酸的新保健法指明领域了领域。

04、衣康酸的功效靶点和功效考核机制

与基本数别的里面新陈基础消化吸收物各种，ITA不加入与能量场新陈基础消化吸收或生物制品分解一些的新陈基础消化吸收路径，这表明它能够主耍独立自主于里面新陈基础消化吸收更好地发挥其用途键。上前三十五年的设计表明，母乳喂养猎物体细胞核中形成的ITA身为属于无线电磁波分子结构，能够联系和影响力各种靶球营养素的用途键来调高抗体化学不起作用(图4)。① ITA治理和改善新陈基础消化吸收酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，促使虎珀酸累积，发生变化体细胞核新陈基础消化吸收。② ITA举例发展物制品导致共价球营养素质烷基化。KEAP1 E3泛素联系酶的烷基化治理和改善KEAP1介导的NRF2生物降解并刺激NRF2介导的氧化不起作用应激不起作用化学不起作用。③ ITA治理和改善TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，调高什么是基因表达出来。④代谢型ITA身为G球营养素偶联感觉(GPCR)球营养素OXGR1的着急剂，加快Ca2+无线电磁波环路。熟悉ITA联系对以上球营养素质的调高，不止对ITA在抗体调高中的用途键，所以对其未知的诊治运用都拥有重要的意义所在。

图4：衣康酸的做用靶点和做用制度化

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是借助迈克尔暴伤想法（Michael addition reaction）烷基化遮盖有关于膳食纤维质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例衍化物的用途靶点和用途逻辑

05、经典传奇期刊论文分享一下

期刊论文一

英文怎么说主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名主题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

论述网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

日语标题文字：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版主题词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

论述文章：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文献资料三

英语文章标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译题头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

深入分析介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸都是直被我认为是主要的化工公司设备，近来来学习声明衣康酸可在母乳喂养植物人体内组成，是三羧酸无限循环的主要诞生物，具备着免疫检测力调空可溶性酶的内源分解物小分子式，以此受到大家注重。衣康酸不一定呈现供大于求状态二元酸，有效的不呈现供大于求状态双键、羧基和羟基为其引来了生动活泼药剂学本质，框架中的亲电性α,β-不呈现供大于求状态羧酸框架对血清质上的可溶性酶半胱氨酸残基展开烷基化遮盖（迈克尔增加体现），某种译员后遮盖被分为“衣康酸遮盖（itaconation）”，随之危害血清质职能，调空免疫检测力对答和分解行业，为多种多样疾病症状类药物研发部可以提供新一个构想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学绝对化一定量靶向治疗治疗产生组(QMT1000)和力量产生靶向治疗治疗产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点肯定按量判断。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考资料文献综述

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